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Morbus Fabry |
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Nervenarzt 2003 • 74:489–496 Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen MöglichkeitenDer Morbus Fabry ist eine x-chromosomale lysosomale Speicherkrankheit, die auf einer verminderten Aktivität des Enzyms alpha Galaktosidase A beruht. (⊡ Abb. 1) Sie wurde 1898 zeitgleich von dem Engländer Anderson und dem Deutschen Fabry beschrieben. Die wichtigsten klinischen Symptome der Erkrankung sind akrodistal betonte Schmerzen, Gefäßeweiterungen (Angiokeratome) der Haut, eine Hornhauttrübung sowie vaskuläre Beteiligungen von Niere, Herz und Gehirn. Seit kurzem steht auf der Grundlage zweier randomisierter, doppelblinder plazebokontrollierter Studien eine Enzymersatztherapie zur Verfügung. Aufgrund der Vielfalt des Krankheitsbildes und des geringen Bekanntheitsgrades wird die Krankheit häufig erst spät oder nicht diagnostiziert [7,18]. Epidemiologie und klinische SymptomatikDer M. Fabry ist panethnisch verbreitet und nach dem Morbus Gaucher die zweithäufigste metabolische Speichererkrankung. Die Prävalenz liegt bei rund 1 pro 100.000 Lebendgeborenen [7].Die Dunkelziffer vor allem leicht und atypisch ausgeprägter Krankheitsformen ist vermutlich jedoch sehr hoch. Fast alle Männer mit dem defekten x-chromosomalen Gen (Hemizygote) entwickeln die Erkrankung, die in Kindheit oder Adoleszens und selten erst im Erwachsenenalter beginnt. Erstmanifestationen sind meist periodische Schmerzkrisen in den Extremitäten, daneben vaskuläre Hautläsionen,Hypohidrose und Hornhauttrübungen. Einem britischen Register zufolge wurde die Diagnose im Mittel im Alter von 22 Jahren rund 8 Jahre nach Erstsymptomatik gestellt [17]. Schmerzen und periphere NeuropathieDie Schmerzen, die sich bei 80–90% der Patienten finden, treten meist zwischen 3 und 17 Jahren, gelegentlich jedoch erst mit 50 Jahren auf [15]. Charakteristisch sind episodische, zum Teil heftigste Attacken scharfer, brennender Schmerzen mit einer Dauer von Minuten bis Tagen und einem Schwerpunkt in Händen und Füßen, wobei im Krankheitsverlauf häufig eine Ausbreitung nach proximal auftritt. Schmerzattacken am Rumpf können u. a. Koliken oder eine Appendizitis imitieren. Körperliche oder emotionale Belastungen, Fieber, Alkoholkonsum, Temperaturwechsel oder Klimaextreme sind typische Triggerfaktoren [7,15]. Einer unserer Patienten berichtete über eine Attackenauslösung durch Stuhl- oder Urindrang mit möglicher Besserung nach Entleerung. HautveränderungenDie als Angiokeratome bezeichneten Hautveränderungen sind oft richtungsweisend für die Diagnose. Sie finden sich bei rund 70% der Patienten [17]. Es handelt sich um flache oder leicht erhabene, rötliche bis blau-schwarze Gefäßerweiterungen, die ihre Farbe auf Druck nicht verlieren, oft eine mäßige Hyperkeratose aufweisen und sich allmählich ausdehnen. Am häufigsten finden sie sich einzeln oder gruppiert zwischen Nabel und Knien, jedoch auch an oraler Mukosa und Konjunktiven [7] (⊡ Abb. 2). AugenOkuläre Beteiligungen sind häufig. Die Spaltlampenuntersuchung zeigt anfangs eine weißliche bis gelb-braune Hornhauttrübung, die allmählich zunimmt und sich spiralförmig von einem meist im unteren Teil der Hornhaut gelegenen Zentrum ausbreitet, die so genannte Cornea verticillata [2,7]. In der Linse kann sich eine ungewöhnliche Trübungsform mit weißlichen, fast durchsichtigen, feingranulären Ablagerungen nahe der hinteren Kapsel ausbilden, die so genannte „Fabry-Katarakt“Als Teil der diffusen vaskulären Beteiligung zeigen konjunktivale und retinale Gefäße oft schon früh Aufweitungen und unregelmäßige und geschwungene Verläufe. Später kommen hypertoniebedingte Veränderungen dazu, und weitere ophthalmologische Komplikationen sind möglich [7]. Zentralnervöse StörungenMit zunehmendem Alter treten Symptome von Seiten der Niere und der kardialen und zerebralen Gefäße in den Vordergrund. Auch schleichende Verläufe mit allmählich zunehmenden Symptomen wie Dysarthrie, Ataxie oder kognitiven Einbußen sind möglich. Hauptursache der zerebralen Ischämien ist eine Mikroangiopathie, die pathogenetisch auf Sphingolipidablagerungen in den zerebralen Mikrogefäßen und auf dem renalen Hypertonus (s. unten) beruht. Daneben treten Ektasien der basalen, v. a. der vertebrobasilären Arterien auf, die durch lokale Thrombosen und arterioarterielle Embolien zu Ischämien führen können [19]. Weitere Ursachen zerebraler Ischämien sind kardiale Embolien (s. unten) und ein prothrombotischer Zustand u.a.mit erhöhter Thrombozytenaggregabilität [6,19]. Zerebrovaskuläre Komplikationen stellen nach der Niereninsuffizienz die zweithäufigste Todesursache dar und haben eine schlechte Prognose. Bei 76% der Patienten mit zerebrovaskulären Störungen traten nach durchschnittlich 6,4 (0–19) Jahren Rezidive auf, 55% der Patienten starben im Mittel nach 8,2 Jahren [19]. Eine MRT-Verlaufsstudie zeigte bei keinem Patienten unter 26 Jahren, jedoch bei allen Patienten über 54 Jahren MRT-Veränderungen mit einer raschen Zunahme ab 45 Jahren. Am häufigsten lagen die oft asymptomatischen Läsionen im periventrikulären Marklager, am seltensten im Kortex [5]. MR spektroskopisch fand sich eine diffuse neuronale Beteiligung über die im MRT erkennbaren vorwiegend vaskulären Läsionen hinaus [29]. Ein weiteres häufiges Symptom sind Kopfschmerzen [10] . Seltener wurde über eine aseptische Meningitis [24] und Kompressionssyndrome durch die dilatative Arteriopathie wie Hydrozephalus und Hirnnervenläsionen berichtet [19]. Auch die psychiatrische Morbidität ist hoch. Es finden sich häufig Angststörungen und Depressionen.Im weitern Verlauf können Psychosen, Persönlichkeitsveränderungen, Suizidversuche und eine vaskuläre Demenz auftreten [7,23].
Kardiale und renale ManifestationenKardiale Manifestationen finden sich bei den meisten betroffenen Männern, wobei eine hypertrophische und später häufig dilatative Kardiomyopathie sowie Herzklappen- und Reizleitungsstörungen im Vordergrund stehen. Im weiteren Verlauf können Angina pectoris oder eine Herzinsuffizienz auftreten [7]. Die Glycosphingolipidablagerungen in der Niere führen zu Proteinurie, renaler Hypertonie, einem renalen Diabetes insipidus und progredienter Niereninsuffizienz. Weitere SymptomeBei etwa einem Drittel der betroffenen Männer finden sich gastrointestinale Symptome, v.a. episodische Durchfälle,gastraler Reflux, postprandiale Bauchschmerzen und Erbrechen. Häufig sind auch vestibulokochleäre Störungen, v. a. Hochtonverlust, plötzliche Ertaubung, Tinnitus und Vertigo [10, 17,30]. Weitere mögliche Manifestationen sind pulmonale Beteiligungen, v. a. eine obstruktive Atemwegsstörung, venöse Thrombosen, Varizen, Lymphödeme und muskuloskeletale Symptome wie verminderte Streckbarkeit der distalen Fingerendgelenke, verknöcherte Sehnenansätze, degenerative Gelenkveränderungen und aseptische Knochennekrosen. Varianten bei hemizygoten MännernPatienten mit atypischen Varianten des M. Fabry weisen eine residuale Enzymaktivität (s. unten) und klinisch milder ausgeprägte Phänotypen auf. Diese Patienten bleiben über die meiste Zeit ihres Lebens asymptomatisch und leiden nicht unter den klassischen Manifestationen wie Schmerzen, Angiokeratomen oder Anhidrose. Am häufigsten ist eine kardiale Variante mit späten kardiopulmonalen Komplikationen wie Kardiomyopathie oder kardialen Ischämien und einer meist milden Proteinurie. Pathologische Speicherphänomene sind auf das Herz oder wenige andere Organe beschränkt. Die Lebenserwartung ist normal. Bei anderen Varianten finden sich isolierte Akroparästhesien, ein isolierter Befall der Niere oder gänzlich asymptomatische Verläufe [7]. Heterozygote FrauenWährend früheren Auffassungen zufolge heterozygote Überträgerinnen keine ausgeprägten Krankheitsmanifestationen entwickeln, zeigen neuere Studien, dass ernsthafte Komplikationen nicht selten sind [16]. In einer britischen Untersuchung entwickelten 13 von 60 obligaten Überträgerinnen zerebrovaskuläre Komplikationen. Neun Frauen starben an Schlaganfällen im Alter zwischen 56 und 83 Jahren. Transitorischischämische Attacken traten im Mittel im Alter von 52 Jahren auf. Die mediane Lebenserwartung lag bei 70 Jahren. Insgesamt hatten 70% der Patientinnen neuropathische Schmerzen mit einem mittleren Beginn mit 15 Jahren und einer meist lebenslangen Ausprägung. Weitere häufige Symptome waren starke Ermüdbarkeit, gastrointestinale Störungen, Störungen der Herzklappen und Nierenfunktion, Angiokeratome und Hypohidrose [16].
Pathologie, Pathophysiologie und GenetikDer M. Fabry beruht auf einem angeborenen Defekt des Enzyms α-Galaktosidase A, das für den Abbau neutraler Glycosphingolipide verantwortlich ist. Diese sind weit verbreitet als Oberflächenbestandteile von Plasmamembranen und Membranen intrazellulärer Organellen wie Golgi-Apparat und Lysosomen. Die gestörte Abspaltung des Galaktoserestes führt zu einer lysosomalen Ansammlung von Glycosphingolipiden mit terminalen α-D-Galactosyl-Resten in den meisten Geweben, v. a.von Globotriaosylceramid (Gb3). Bei hemizygoten Männern liegt die Gewebsakkumulation von Gb3 beim 30–300fachen des normalen Wertes. Bei Patienten mit Blutgruppen B und AB kumulieren zusätzlich Blutgruppen-B-spezifische Glycosphingolipide, und der Verlauf scheint besonders schwer zu sein [7]. Die Ablagerungen in den Gefäßwänden führen zu Stenosierungen, Dilatationen und zusammen mit den autonomen Störungen zu verminderter vasomotorischer Reagibilität. Die Entstehung der Schmerzen ist nicht vollständig geklärt. Eine pathogenetische Rolle spielen möglicherweise die Small-fibre-Neuropathie, die ausgeprägten Speicherphänomene in den sensiblen Hinterwurzelganglien, die autonome Neuropathie mit der gestörten Thermoregulation und Ablagerungen in Vasa nervorum [15]. Kälteexposition führt bei Fabry-Patienten zu starken Schmerzen und einer längerzeitig gestörten Temperaturempfindung. Ein verminderter Fluss durch stenosierte Vasa nervorum und eine starke Vasokonstriktion akraler Arterien könnten zu den temperaturabhängigen Schmerzkrisen beitragen [13].Im Zentralnervensystem finden sich schwerpunktmäßige Ablagerungen in Neuronen von Rückenmark, Hirnstamm, Amygdala, Hypothalamus und entorhinalem Kortex, während nahe benachbarte Regionen, u. a. Stammganglien, Thalamus, ausgespart blieben [7]. Molekulare GenetikDas Gen der α-Galaktosidase A, ein so genanntes „house keeping gene“, liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq22.1).Es hat eine Länge von 12 Kb und enthält 7 Exons. Bislang wurden über 200 Mutationen bei Fabry-Patienten identifiziert, am häufigsten „Missense-“ oder „Nonsense-Mutationen“ in der kodierenden Region (ca. 70%) [10]. Die meisten Mutationen sind „private“, d. h. auf einzelne Stammbäume beschränkt, was eine Untersuchung der Genotyp/Phänotyp-Korrelationen erschwert. Die Identifikation einer Mutation in einer Familie mit M. Fabry erlaubt die genaue Diagnose anderer, vor allem weiblicher Familienmitglieder. Obligat heterozygote Töchter betroffener Väter können normale oder deutlich verminderte α-Galaktosidase-Aktivitäten in Plasma oder Leukozyten aufweisen, und die Krankehit eineiiger weiblicher Zwillinge kann sich im Verlauf stark unterscheiden. Ursache hierfür ist die zufällige Inaktivierung eines der X-Chromosomen jeder Zelle in der frühen Embryogenese mit präferenziell stärkerer Ausprägung des betroffenen oder des nichtbetroffenen X-Chromosoms in einzelnen Geweben (Lyon-Hypothese). Dies resultiert in einer fleckförmigen Verteilung der Sphingolipidablagerungen im Gewebe und einer großen Variabilität der klinischen Ausprägung bei betroffenen Frauen. Komplizierend kommt hinzu, dass inaktivierte x-chromosomale Gene während des Alterungsprozesses reaktiviert werden können, was ebenfalls zu normalen oder nur leicht verminderten Enzym-aktivitäten bei obligat heterozygoten Frauen beitragen kann [7]. Diagnostik und DifferenzialdiagnoseDie Verdachtsdiagnose bei Männern wird klinisch gestellt. Hinweisend ist vor allem die Kombination aus typischen Hautveränderungen, Hornhautläsionen und Schmerzen. Die häufigste Symptomatik in der Kindheit vor Auftreten der Hautläsionen ist rezidivierendes Fieber zusammen mit Schmerzen in Händen und Füßen. Ein Verdacht auf einen M.Fabry kann sich auch bei isolierten zentralnervösen, kardialen oder nephrologischen Symptomen oder Befunden ergeben (s.oben).Im diagnostischen Prozess sind neben einer eingehenden neurologischen Untersuchung sorgfältige ophthalmologische, dermatologische, kardiologische und nephrologische Untersuchungen sehr wichtig. Die Verdachtsdiagnose wird biochemisch bestätigt durch den Nachweis einer defizienten α-Galaktosidase-Aktivität in Leukozyten, Gewebebiopsien oder kultivierten Hautfibroblasten. Die Bestimmung im Serum ist weniger zuverlässig. Eine Bestimmung des Gb3 im Plasma kann zusätzlich hilfreich sein [8]. Frauen mit Verdacht auf heterozygoten Überträgerstatus sollten sorgfältig untersucht werden, insbesondere auf Korneabeteiligung, Hautläsionen v.a.an Brüsten, Rücken und Oberschenkeln, nephrologische, kardiale und neurologische Störungen. Da die biochemische Identifizierung von Überträgerinnen aufgrund der zufälligen X-In-aktivierung weniger zuverlässig ist, können Gewebe- (v. a. Haut-) Biopsien hilfreich sein. Ein sicherer Nachweis des Konduktorinnenstatus ist jedoch nur molekulargenetisch durch Nachweis einer in der Familie bekannten Mutation oder durch eine Gensequenzierung möglich.
Genetische BeratungEine genetische Beratung sollte allen Familien mit einem Fabry-Patienten angeboten werden. Männliche und weibliche Familienangehörige sollten klinisch und biochemisch untersucht werden. Alle Söhne eines betroffenen männlichen Patienten sind nicht betroffen, aber alle Töchter sind obligate Überträgerinnen des mutanten Gens und übertragen es mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% weiter. Eine pränatale Diagnostik kann durch Messung der α-Galaktosidase-Aktivität in Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen erfolgen sowie bei in der Familie bekannter Mutation auch mittels molekulargenetischer Methoden. TherapieEnzymsubstitutionstherapieNach dem M. Gaucher wird dieses Therapiekonzept jetzt auch beim M. Fabry eingesetzt. Exogen zugeführte α-Galaktosidase A wird über den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor in Zellen aufgenommen und bereits niedrige Aktivitätsnive aus (<5%) reichen für eine Normalisierung des Metabolismus aus. Kleine Studien in den 1970er Jahren demonstrierten die Durchführbarkeit der Enzymsubstitution bei M. Fabry, eine breite Anwendung war jedoch erst durch die gentechnische Herstellbarkeit größerer Enzymmengen möglich [3]. Offene Dosiseskalations (Phase-I/II)-Studien zeigten, dass rekombinante α-Galaktosidase A gut toleriert wird und die Gb3-Ablagerungen im Gewebe rasch reduzieren kann [8,27]. Die Halbwertszeit des Enzyms war im Plasma kurz (ca. 80 min), in der Leber mit rund 48 h jedoch deutlich länger [3]. Nach erfolgreichen Phase-III-Studien [9,26] sind inzwischen 2 Enzympräparationen zur Behandlung des M. Fabry zugelassen: Agalsidase-α und Agalsidase-β. ⊡ Tabelle 2 fasst wesentliche Charakteristika der Substanzen und ihrer Zulassungsstudien zusammen. Die Studien waren in Design, Patientenauswahl und Endpunkten verschieden. Ein theoretischer Vorteil von Agalsidase α ist die Herstellung mittels humaner Zelllinie und damit die posttranslationale Modifikation wie im menschlichen Körper. Die Verträglichkeit war jedoch bei beiden Substanzen gut, wenngleich Agalsidase-β nach einer antientzündlichen Prämedikation und deutlich langsamer appliziert wurde. Andererseits weist Agalsidase-β einen höheren Sialysierungsgrad und mehr Mannose-6-Phosphat auf, die wichtig für die Aufnahme über die Plasmamebran und in die Lysosomen sein können [10]. Für Agalsidase α konnte eine signifikante Reduktion der Schmerzen in Analgetikapausen (primärer Endpunkt) gezeigt werden, kritisch ist jedoch anzumerken, dass das Ausgangsniveau der Schmerzen in der Plazebogruppe höher lag [26]. Die Agalsidase-β-Studie beinhaltete Nieren-, Myokard- und Hautbiopsien vor und nach Therapie und zeigte eine weitgehende Reduktion der renovaskulären Gb3- Ablagerungen in der Verumgruppe (primärer Endpunkt). Die Patienten hatten in dieser Studie geringer ausgeprägte Schmerzen und blieben während der Studie auf ihrer analgetischen Medikation. Nach Therapie zeigten sich keine Unterschiede in den Schmerzen zwischen den Gruppen. Mit dieser Studie konnte gezeigt werden, dass mittels rekombinanter α-Galaktosidase A die Gb3-Ablagerungen als dem wesentlichen pathogenetischen Prinzip rückgängig gemacht werden können [9]. Symptomatische TherapieIm Vordergrund für den Patienten steht meist der ausgeprägte Schmerz, dessen Behandlung häufig unbefriedigend ist. Individuell wirksame Triggermechanismen müssen vermieden werden. Schmerztagebücher und strukturierte Schmerzskalen sind wichtige Instrumente zur Verlaufsuntersuchung. Eine prophylaktische Therapie erfolgt in erster Linie mit Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin) oder auch Amitryptilin, die die Schmerzkrisen mindern und den Dauerschmerz reduzieren können [15,18]. Nichtsteroidale Antiphlogistika helfen kaum und sollten wegen ihrer Nephrotoxizität nur vorsichtig verwendet werden. Neurotropin und α-Blocker waren in Einzelfällen wirksam. Opiate können in Schmerzkrisen hilfreich sein. Die Schmerzlinderung ist häufig nur mäßig oder nicht dauerhaft.In einer Fallserie (n=93) hatten 77% trotz Antikonvulsiva und Opiaten noch deutliche Schmerzen. Eine komplette Remission wurde nur bei 11% erreicht [15].
Fallbeispiel:
Die Krankengeschichte verdeutlicht, dass auch bei M. Fabry mit seinen organischbedingten Schmerzen die Gefahr einer Opiatabhängigkeit besteht und dass eine enge ärztliche Führung und soweit möglich ein Verzicht auf i.v.-Gaben von Opiaten sinnvoll ist, da das rasche Anfluten nach i.v.-Gabe besonders euphorisierend wirkt und damit suchtauslösend ist.
Bei beginnender Niereninsuffizienz, der häufigsten Spätkomplikation, werden zunächst ACE-Hemmer empfohlen [18]. Chronische Hämodialyse und Nierentransplantation sind im weiteren Verlauf oft lebensbewahrende Maßnahmen. Die Transplantatniere mit ihrer normalen α-Galaktosidase-Aktivität bleibt frei von Sphingolipidablagerungen, auf Manifestationen an anderen Organen hat die Transplantation aber kaum einen Einfluss [7]. Bei einem Patienten mit Endstadium-Kardiomyopathie wurde eine Herztransplantation erfolgreich durchgeführt. Bei pulmonaler Symptomatik können Bronchodilatatoren und bei verzögerter Magenentleerung Metoclopramid und andere prokinetische Medikamente hilfreich sein. Kosmetisch störende Angiokeratome können ohne Narbenbildung mittels Laserbehandlung entfernt werden [2]. Zur Thrombose- und Schlaganfallprophylaxe bieten sich Plättchenaggregationshemmer an. Außerdem ist eine gute antihypertensive Therapie wichtig. Der Empfehlung einer oralen Antikoagulation ist angesichts der Blutungsgefahren und der Mikroangiopathie eher skeptisch zu begegnen [7]; sie sollte Patienten mit kardialen Emboliequellen vorbehalten bleiben. SchlussbemerkungDer M. Fabry geht mit einer niedrigen Lebensqualität einher, die z.B. der von AIDS- Patienten vergleichbar ist [11]. Die psychosozialen Auswirkungen sind gravierend; mehr als die Hälfte der Männer heiratet nicht, und Arbeitslosigkeit ist häufig. Eine gute psychosoziale Betreuung ist daher wichtig. Die Kontaktaufnahme mit einer Patienteninitiative kann hilfreich sein. Die medizinische Versorgung der Patienten ist häufig schlecht [17].Vor allem aufgrund der jetzt verfügbaren Substitutionstherapie haben sich die therapeutischen Aussichten beim M. Fabry deutlich verbessert. Heute ist es daher wichtig, die Diagnose frühzeitig zu stellen, um eine Therapie einzuleiten und Familienangehörige zu untersuchen, um die Krankheitsanlage zu erkennen und die Krankheitsentwicklung überwachen zu können. Korrespondierender AutorDr.A.J. Grau Literatur
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