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Morbus Fabry Drucken E-Mail

Nervenarzt 2003 • 74:489–496
DOI 10.1007/s00115-003-1513-6
Online publiziert: 20.Mai 2003
© Springer-Verlag 2003

A. J.Grau1 • M.Schwaninger1 • H. H.Goebel2 • M.Beck3
1 Neurologische Universitätsklinik Heidelberg
2 Abteilung für Neuropathologie, Universität Mainz
3 Kinderklinik, Universität Mainz

Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten

Der Morbus Fabry ist eine x-chromosomale lysosomale Speicherkrankheit, die auf einer verminderten Aktivität des Enzyms alpha Galaktosidase A beruht. (⊡ Abb. 1) Sie wurde 1898 zeitgleich von dem Engländer Anderson und dem Deutschen Fabry beschrieben. Die wichtigsten klinischen Symptome der Erkrankung sind akrodistal betonte Schmerzen, Gefäßeweiterungen (Angiokeratome) der Haut, eine Hornhauttrübung sowie vaskuläre Beteiligungen von Niere, Herz und Gehirn. Seit kurzem steht auf der Grundlage zweier randomisierter, doppelblinder plazebokontrollierter Studien eine Enzymersatztherapie zur Verfügung. Aufgrund der Vielfalt des Krankheitsbildes und des geringen Bekanntheitsgrades wird die Krankheit häufig erst spät oder nicht diagnostiziert [7,18].

Epidemiologie und klinische Symptomatik

Der M. Fabry ist panethnisch verbreitet und nach dem Morbus Gaucher die zweithäufigste metabolische Speichererkrankung. Die Prävalenz liegt bei rund 1 pro 100.000 Lebendgeborenen [7].Die Dunkelziffer vor allem leicht und atypisch ausgeprägter Krankheitsformen ist vermutlich jedoch sehr hoch. Fast alle Männer mit dem defekten x-chromosomalen Gen (Hemizygote) entwickeln die Erkrankung, die in Kindheit oder Adoleszens und selten erst im Erwachsenenalter beginnt. Erstmanifestationen sind meist periodische Schmerzkrisen in den Extremitäten, daneben vaskuläre Hautläsionen,Hypohidrose und Hornhauttrübungen. Einem britischen Register zufolge wurde die Diagnose im Mittel im Alter von 22 Jahren rund 8 Jahre nach Erstsymptomatik gestellt [17].

Schmerzen und periphere Neuropathie

Die Schmerzen, die sich bei 80–90% der Patienten finden, treten meist zwischen 3 und 17 Jahren, gelegentlich jedoch erst mit 50 Jahren auf [15]. Charakteristisch sind episodische, zum Teil heftigste Attacken scharfer, brennender Schmerzen mit einer Dauer von Minuten bis Tagen und einem Schwerpunkt in Händen und Füßen, wobei im Krankheitsverlauf häufig eine Ausbreitung nach proximal auftritt. Schmerzattacken am Rumpf können u. a. Koliken oder eine Appendizitis imitieren. Körperliche oder emotionale Belastungen, Fieber, Alkoholkonsum, Temperaturwechsel oder Klimaextreme sind typische Triggerfaktoren [7,15]. Einer unserer Patienten berichtete über eine Attackenauslösung durch Stuhl- oder Urindrang mit möglicher Besserung nach Entleerung.Abb.1
Die Schmerzkrisen sind oft von einer lividen Verfärbung und Schwellung der Akren, einer erhöhten Körpertemperatur und einer beschleunigten Blutsenkung begleitet. Frequenz und Ausprägung der Schmerzattacken können im Alter abnehmen [7,15].
Neben den Schmerzattacken bestehen meist kontinuierliche brennende Mißempfindungen in den Extremitäten. Die Schmerzen werden oft verkannt, zumal die routinemäßige körperliche Untersuchung keine Auffälligkeiten zeigt [28]. Früh entwickelt sich eine „Small-fiber-Polyneuropathie“,die sich vor allem in einer distal betonten Einschränkung des Kälteempfindens widerspiegelt [14,28].
Hautbioptisch sind die kleinen intraepidermalen Nervenfasern deutlich reduziert. Meist finden sich unauffällige Nervenleitgeschwindigkeiten, solange die Nierenfunktion regelrecht ist; die sympathische Hautreaktion kann pathologisch sein [14,28]. Eine starke Beteiligung des autonomen Nervensystems drückt sich klinisch aus in Hypohidrose (selten Hyperhidrose), verminderter Speichel- und Tränenproduktion, gestörter intestinaler Motilität, orthostatischer Dysregulation und gestörter Sexualfunktion [4,17].

Hautveränderungen

Die als Angiokeratome bezeichneten Hautveränderungen sind oft richtungsweisend für die Diagnose. Sie finden sich bei rund 70% der Patienten [17]. Es handelt sich um flache oder leicht erhabene, rötliche bis blau-schwarze Gefäßerweiterungen, die ihre Farbe auf Druck nicht verlieren, oft eine mäßige Hyperkeratose aufweisen und sich allmählich ausdehnen. Am häufigsten finden sie sich einzeln oder gruppiert zwischen Nabel und Knien, jedoch auch an oraler Mukosa und Konjunktiven [7] (⊡ Abb. 2).

Augen

Okuläre Beteiligungen sind häufig. Die Spaltlampenuntersuchung zeigt anfangs eine weißliche bis gelb-braune Hornhauttrübung, die allmählich zunimmt und sich spiralförmig von einem meist im unteren Teil der Hornhaut gelegenen Zentrum ausbreitet, die so genannte Cornea verticillata [2,7]. In der Linse kann sich eine ungewöhnliche Trübungsform mit weißlichen, fast durchsichtigen, feingranulären Ablagerungen nahe der hinteren Kapsel ausbilden, die so genannte „Fabry-Katarakt“Als Teil der diffusen vaskulären Beteiligung zeigen konjunktivale und retinale Gefäße oft schon früh Aufweitungen und unregelmäßige und geschwungene Verläufe. Später kommen hypertoniebedingte Veränderungen dazu, und weitere ophthalmologische Komplikationen sind möglich [7].

Zentralnervöse Störungen

Mit zunehmendem Alter treten Symptome von Seiten der Niere und der kardialen und zerebralen Gefäße in den Vordergrund.
Zerebrovaskuläre Komplikationen treten bei rund 20–25% der betroffenen Männer auf [17]. Sie entwickeln sich häufig bereits vor dem 40. Lebensjahr und können das erste Symptom der Erkrankung sein [12,19, 20]. Sie äußern sich in transitorisch ischämischen Attacken (TIAs) und ischämischen Insulten, seltener in intrazerebralen Blutungen (⊡ Abb. 3).


Auch schleichende Verläufe mit allmählich zunehmenden Symptomen wie Dysarthrie, Ataxie oder kognitiven Einbußen sind möglich. Hauptursache der zerebralen Ischämien ist eine Mikroangiopathie, die pathogenetisch auf Sphingolipidablagerungen in den zerebralen Mikrogefäßen und auf dem renalen Hypertonus (s. unten) beruht. Daneben treten Ektasien der basalen, v. a. der vertebrobasilären Arterien auf, die durch lokale Thrombosen und arterioarterielle Embolien zu Ischämien führen können [19].
Weitere Ursachen zerebraler Ischämien sind kardiale Embolien (s. unten) und ein prothrombotischer Zustand u.a.mit erhöhter Thrombozytenaggregabilität [6,19].
Zerebrovaskuläre Komplikationen stellen nach der Niereninsuffizienz die zweithäufigste Todesursache dar und haben eine schlechte Prognose. Bei 76% der Patienten mit zerebrovaskulären Störungen traten nach durchschnittlich 6,4 (0–19) Jahren Rezidive auf, 55% der Patienten starben im Mittel nach 8,2 Jahren [19]. Eine MRT-Verlaufsstudie zeigte bei keinem Patienten unter 26 Jahren, jedoch bei allen Patienten über 54 Jahren MRT-Veränderungen mit einer raschen Zunahme ab 45 Jahren. Am häufigsten lagen die oft asymptomatischen Läsionen im periventrikulären Marklager, am seltensten im Kortex [5]. MR spektroskopisch fand sich eine diffuse neuronale Beteiligung über die im MRT erkennbaren vorwiegend vaskulären Läsionen hinaus [29].
Ein weiteres häufiges Symptom sind Kopfschmerzen [10] . Seltener wurde über eine aseptische Meningitis [24] und Kompressionssyndrome durch die dilatative Arteriopathie wie Hydrozephalus und Hirnnervenläsionen berichtet [19]. Auch die psychiatrische Morbidität ist hoch. Es finden sich häufig Angststörungen und Depressionen.Im weitern Verlauf können Psychosen, Persönlichkeitsveränderungen, Suizidversuche und eine vaskuläre Demenz auftreten [7,23].

Nervenarzt 2003 • 74:489–496
DOI 10.1007/s00115-003-1513-6
© Springer-Verlag 2003


A.J.Grau • M.Schwaninger • H.H.Goebel • M.Beck

Morbus Fabry.
Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten


Zusammenfassung
Der Morbus Fabry ist eine x-chromosomal vererbte, lysosomale Stoffwechselerkrankung,die auf einem Mangel des Enzyms α-Galaktosidase A beruht und mit einer pathologischen Sphingolipidspeicherung vor allem in Endothel,glatter Gefäßmuskulatur, Nierenparenchym,zentralem und peripherem Nervensystem und Myokard einhergeht. Die Krankheit manifestiert sich vorwiegend in Kindheit oder Adoleszens mit attackenförmigen oder anhaltenden akrodistal betonten Schmerzen,Hypohidrose und Hautveränderungen (Angiokeratome). Im weiteren Verlauf stehen renale und zerebrovaskuläre Manifestationen im Vordergrund in Form von Proteinurie und später Niereninsuffizienz sowie zerebralen Ischämien, die auf einer Mikroangiopathie, daneben auf einer dilatativen Arteriopathie oder kardialen Embolien beruhen. Heterozygote Überträgerinnen sind häufiger und stärker betroffen als lange angenommen. Zur Diagnose ist der Nachweis einer defizienten α-Galaktosidase-Aktivität in Leukozyten, Fibroblasten oder Gewebebiopsaten erforderlich. Seit kurzem stehen zwei Enzymersatzpräparate zur Verfügung, deren Zulassung auf randomisierten, plazebokontrollierten Studien beruht, die Schmerzminderung beziehungsweise eine Reduktion pathologischer Sphingolipidablagerungen im Gewebe zeigten. Angesichts kausaler Therapiemöglichkeiten ist eine frühe Diagnosestellung heute besonders wichtig.


Schlüsselwörter
Morbus Fabry • Lysosomale Speicherkrankheiten • Schmerzen • Mikroangiopathie

Kardiale und renale Manifestationen

Kardiale Manifestationen finden sich bei den meisten betroffenen Männern, wobei eine hypertrophische und später häufig dilatative Kardiomyopathie sowie Herzklappen- und Reizleitungsstörungen im Vordergrund stehen. Im weiteren Verlauf können Angina pectoris oder eine Herzinsuffizienz auftreten [7]. Die Glycosphingolipidablagerungen in der Niere führen zu Proteinurie, renaler Hypertonie, einem renalen Diabetes insipidus und progredienter Niereninsuffizienz.
Die Proteinurie beginnt meist in der 4. Lebensdekade, zum Teil schon in der Kindheit, die chronische Niereninsuffizienz in der 5.Lebensdekade [25] .Wenn keine Hämodialyse oder Nierentransplantation erfolgen, ist die Urämie die häufigste Todesursache. Bei 94 betroffenen Männern mit unbehandelter Urämie lag das mittlere Sterbealter bei 41 Jahren [10].

Weitere Symptome

Bei etwa einem Drittel der betroffenen Männer finden sich gastrointestinale Symptome, v.a. episodische Durchfälle,gastraler Reflux, postprandiale Bauchschmerzen und Erbrechen. Häufig sind auch vestibulokochleäre Störungen, v. a. Hochtonverlust, plötzliche Ertaubung, Tinnitus und Vertigo [10, 17,30]. Weitere mögliche Manifestationen sind pulmonale Beteiligungen, v. a. eine obstruktive Atemwegsstörung, venöse Thrombosen, Varizen, Lymphödeme und muskuloskeletale Symptome wie verminderte Streckbarkeit der distalen Fingerendgelenke, verknöcherte Sehnenansätze, degenerative Gelenkveränderungen und aseptische Knochennekrosen.
Hemizygote Männer haben häufig ein charakteristisches Äußeres mit vergröberten Gesichtszügen, teilweise ähnlich der Akromegalie. Das Wachstum kann retardiert, die Pubertät verzögert sein. Häufig klagen die Patienten über eine allgemeine Müdigkeit und Schwäche. Die mediane Lebenserwartung der Männer liegt bei rund 50 Jahren [17]. ⊡ Tabelle 1 gibt einen Überblick über klinische Symptome bei M. Fabry.

Varianten bei hemizygoten Männern

Patienten mit atypischen Varianten des M. Fabry weisen eine residuale Enzymaktivität (s. unten) und klinisch milder ausgeprägte Phänotypen auf. Diese Patienten bleiben über die meiste Zeit ihres Lebens asymptomatisch und leiden nicht unter den klassischen Manifestationen wie Schmerzen, Angiokeratomen oder Anhidrose. Am häufigsten ist eine kardiale Variante mit späten kardiopulmonalen Komplikationen wie Kardiomyopathie oder kardialen Ischämien und einer meist milden Proteinurie. Pathologische Speicherphänomene sind auf das Herz oder wenige andere Organe beschränkt. Die Lebenserwartung ist normal. Bei anderen Varianten finden sich isolierte Akroparästhesien, ein isolierter Befall der Niere oder gänzlich asymptomatische Verläufe [7].

Heterozygote Frauen

Während früheren Auffassungen zufolge heterozygote Überträgerinnen keine ausgeprägten Krankheitsmanifestationen entwickeln, zeigen neuere Studien, dass ernsthafte Komplikationen nicht selten sind [16]. In einer britischen Untersuchung entwickelten 13 von 60 obligaten Überträgerinnen zerebrovaskuläre Komplikationen. Neun Frauen starben an Schlaganfällen im Alter zwischen 56 und 83 Jahren. Transitorischischämische Attacken traten im Mittel im Alter von 52 Jahren auf. Die mediane Lebenserwartung lag bei 70 Jahren. Insgesamt hatten 70% der Patientinnen neuropathische Schmerzen mit einem mittleren Beginn mit 15 Jahren und einer meist lebenslangen Ausprägung. Weitere häufige Symptome waren starke Ermüdbarkeit, gastrointestinale Störungen, Störungen der Herzklappen und Nierenfunktion, Angiokeratome und Hypohidrose [16].

Eine weitere Untersuchung zeigte eine hohe Rezidivrate zerebrovaskulärer Komplikationen bei betroffenen Frauen, deren Erstmanifestation bei 40,3 (20–57) Jahren lag [19].In einer deutschen Studie war keine von 20 untersuchten Überträgerinnen beschwerdefrei. Chronische oder attackenförmige Extremitätenschmerzen fanden sich bei 18 Frauen und traten mit einem mittleren Erkrankungsalter von 10 Jahren auf [30]. Weitere häufige Symptome waren Schwindel, Tinnitus, Kopfschmerzen, Cornea verticillata, EKG-Auffälligkeiten und Kardiomyopathie, Angiokeratome, Lymphödeme, reduzierte glomeruläre Filtrationsrate und gastrointestinale Symptome [30].Weibliche Überträgerinnen entwickeln mithin ebenfalls häufig Komplikationen, wenngleich später und weniger ausgeprägt als hemizygote Männer [3, 10, 16].

Pathologie, Pathophysiologie und Genetik

Der M. Fabry beruht auf einem angeborenen Defekt des Enzyms α-Galaktosidase A, das für den Abbau neutraler Glycosphingolipide verantwortlich ist. Diese sind weit verbreitet als Oberflächenbestandteile von Plasmamembranen und Membranen intrazellulärer Organellen wie Golgi-Apparat und Lysosomen. Die gestörte Abspaltung des Galaktoserestes führt zu einer lysosomalen Ansammlung von Glycosphingolipiden mit terminalen α-D-Galactosyl-Resten in den meisten Geweben, v. a.von Globotriaosylceramid (Gb3). Bei hemizygoten Männern liegt die Gewebsakkumulation von Gb3 beim 30–300fachen des normalen Wertes. Bei Patienten mit Blutgruppen B und AB kumulieren zusätzlich Blutgruppen-B-spezifische Glycosphingolipide, und der Verlauf scheint besonders schwer zu sein [7].
Der Schwerpunkt der Ablagerungen liegt in vaskulären Endothel- und glatten Muskelzellen, daneben in Herzmuskel und Fibroblasten der Herzklappen, in Epithelien der Kornea und Niere sowie in Ganglien und perineuralen Zellen des peripheren, v. a. des vegetativen Nervensystems. (⊡ Abb. 4)


Die Ablagerungen in den Gefäßwänden führen zu Stenosierungen, Dilatationen und zusammen mit den autonomen Störungen zu verminderter vasomotorischer Reagibilität. Die Entstehung der Schmerzen ist nicht vollständig geklärt. Eine pathogenetische Rolle spielen möglicherweise die Small-fibre-Neuropathie, die ausgeprägten Speicherphänomene in den sensiblen Hinterwurzelganglien, die autonome Neuropathie mit der gestörten Thermoregulation und Ablagerungen in Vasa nervorum [15]. Kälteexposition führt bei Fabry-Patienten zu starken Schmerzen und einer längerzeitig gestörten Temperaturempfindung. Ein verminderter Fluss durch stenosierte Vasa nervorum und eine starke Vasokonstriktion akraler Arterien könnten zu den temperaturabhängigen Schmerzkrisen beitragen [13].Im Zentralnervensystem finden sich schwerpunktmäßige Ablagerungen in Neuronen von Rückenmark, Hirnstamm, Amygdala, Hypothalamus und entorhinalem Kortex, während nahe benachbarte Regionen, u. a. Stammganglien, Thalamus, ausgespart blieben [7].

Molekulare Genetik

Das Gen der α-Galaktosidase A, ein so genanntes „house keeping gene“, liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq22.1).Es hat eine Länge von 12 Kb und enthält 7 Exons. Bislang wurden über 200 Mutationen bei Fabry-Patienten identifiziert, am häufigsten „Missense-“ oder „Nonsense-Mutationen“ in der kodierenden Region (ca. 70%) [10]. Die meisten Mutationen sind „private“, d. h. auf einzelne Stammbäume beschränkt, was eine Untersuchung der Genotyp/Phänotyp-Korrelationen erschwert. Die Identifikation einer Mutation in einer Familie mit M. Fabry erlaubt die genaue Diagnose anderer, vor allem weiblicher Familienmitglieder.
Bei den meisten hemizygoten Männern mit klassischem Krankheitstyp fehlt die α-Galaktosidase-Aktivität nahezu ganz. Zum Teil kann jedoch residuale Enzymaktivität nachgewiesen werden (biochemische Heterogenität der Mutationen), und bei einzelnen Patienten fand sich normale Enzymaktivität im Plasma bei reduzierter Aktivität in peripheren Leukozyten. Einzelne Mutationen führen zu Instabilität bei saurem pH in Lysosomen, jedoch normaler Aktivität bei neutralem pH im Plasma [7]. Weder eine residuale α-Galaktosidase-Aktivität in Plasma oder Leukozyten noch der Genotyp sind ein zuverlässiger Prädiktor für den Phänotyp [17]. Bei Patienten mit atypischen Varianten liegen zumindest im Gewebe residuale Enzymaktivitäten vor; im Plasma findet sich meist eine Enzymaktivität zwischen <5 bis 35% [7].

Obligat heterozygote Töchter betroffener Väter können normale oder deutlich verminderte α-Galaktosidase-Aktivitäten in Plasma oder Leukozyten aufweisen, und die Krankehit eineiiger weiblicher Zwillinge kann sich im Verlauf stark unterscheiden. Ursache hierfür ist die zufällige Inaktivierung eines der X-Chromosomen jeder Zelle in der frühen Embryogenese mit präferenziell stärkerer Ausprägung des betroffenen oder des nichtbetroffenen X-Chromosoms in einzelnen Geweben (Lyon-Hypothese). Dies resultiert in einer fleckförmigen Verteilung der Sphingolipidablagerungen im Gewebe und einer großen Variabilität der klinischen Ausprägung bei betroffenen Frauen. Komplizierend kommt hinzu, dass inaktivierte x-chromosomale Gene während des Alterungsprozesses reaktiviert werden können, was ebenfalls zu normalen oder nur leicht verminderten Enzym-aktivitäten bei obligat heterozygoten Frauen beitragen kann [7].

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Verdachtsdiagnose bei Männern wird klinisch gestellt. Hinweisend ist vor allem die Kombination aus typischen Hautveränderungen, Hornhautläsionen und Schmerzen. Die häufigste Symptomatik in der Kindheit vor Auftreten der Hautläsionen ist rezidivierendes Fieber zusammen mit Schmerzen in Händen und Füßen. Ein Verdacht auf einen M.Fabry kann sich auch bei isolierten zentralnervösen, kardialen oder nephrologischen Symptomen oder Befunden ergeben (s.oben).Im diagnostischen Prozess sind neben einer eingehenden neurologischen Untersuchung sorgfältige ophthalmologische, dermatologische, kardiologische und nephrologische Untersuchungen sehr wichtig. Die Verdachtsdiagnose wird biochemisch bestätigt durch den Nachweis einer defizienten α-Galaktosidase-Aktivität in Leukozyten, Gewebebiopsien oder kultivierten Hautfibroblasten. Die Bestimmung im Serum ist weniger zuverlässig. Eine Bestimmung des Gb3 im Plasma kann zusätzlich hilfreich sein [8]. Frauen mit Verdacht auf heterozygoten Überträgerstatus sollten sorgfältig untersucht werden, insbesondere auf Korneabeteiligung, Hautläsionen v.a.an Brüsten, Rücken und Oberschenkeln, nephrologische, kardiale und neurologische Störungen. Da die biochemische Identifizierung von Überträgerinnen aufgrund der zufälligen X-In-aktivierung weniger zuverlässig ist, können Gewebe- (v. a. Haut-) Biopsien hilfreich sein. Ein sicherer Nachweis des Konduktorinnenstatus ist jedoch nur molekulargenetisch durch Nachweis einer in der Familie bekannten Mutation oder durch eine Gensequenzierung möglich.
Auch nach der Sicherung der Diagnose ist eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit mit regelmäßigen neurologischen, ophthalmologischen, nephrologischen und kardiologischen Kontrolluntersuchungen erforderlich, z.B.in jährlichen Intervallen solange Schmerzen, jedoch noch keine Organmanifestationen bestehen.
Bezüglich der Schmerzen sind häufige Fehldiagnosen Polyarthritis oder Vaskulitiden wie die Panarteriitis nodosa, vor allem aber psychosomatische Beschwerden. Den Angiokeratomen ähnliche Hautveränderungen finden sich selten auch bei anderen lysosomalen Stoffwechselerkrankungen (Fukosidose, GM1-Gangliosidose, M. Schindler) oder isoliert ohne weitere klinische oder metabolische Auffälligkeiten. Der M. Fabry muss in der Differenzialdiagnose ischämischer Insulte bei jüngeren Erwachsenen berücksichtigt werden, vor allem wenn dolichoektatische intrazerebrale Arterien oder eine Mikroangiopathie vorliegen oder andere Fabrytypische Symptome bestehen.

Genetische Beratung

Eine genetische Beratung sollte allen Familien mit einem Fabry-Patienten angeboten werden. Männliche und weibliche Familienangehörige sollten klinisch und biochemisch untersucht werden. Alle Söhne eines betroffenen männlichen Patienten sind nicht betroffen, aber alle Töchter sind obligate Überträgerinnen des mutanten Gens und übertragen es mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% weiter. Eine pränatale Diagnostik kann durch Messung der α-Galaktosidase-Aktivität in Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen erfolgen sowie bei in der Familie bekannter Mutation auch mittels molekulargenetischer Methoden.

Therapie

Enzymsubstitutionstherapie

Nach dem M. Gaucher wird dieses Therapiekonzept jetzt auch beim M. Fabry eingesetzt. Exogen zugeführte α-Galaktosidase A wird über den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor in Zellen aufgenommen und bereits niedrige Aktivitätsnive aus (<5%) reichen für eine Normalisierung des Metabolismus aus. Kleine Studien in den 1970er Jahren demonstrierten die Durchführbarkeit der Enzymsubstitution bei M. Fabry, eine breite Anwendung war jedoch erst durch die gentechnische Herstellbarkeit größerer Enzymmengen möglich [3]. Offene Dosiseskalations (Phase-I/II)-Studien zeigten, dass rekombinante α-Galaktosidase A gut toleriert wird und die Gb3-Ablagerungen im Gewebe rasch reduzieren kann [8,27]. Die Halbwertszeit des Enzyms war im Plasma kurz (ca. 80 min), in der Leber mit rund 48 h jedoch deutlich länger [3]. Nach erfolgreichen Phase-III-Studien [9,26] sind inzwischen 2 Enzympräparationen zur Behandlung des M. Fabry zugelassen: Agalsidase-α und Agalsidase-β. ⊡ Tabelle 2 fasst wesentliche Charakteristika der Substanzen und ihrer Zulassungsstudien zusammen. Die Studien waren in Design, Patientenauswahl und Endpunkten verschieden. Ein theoretischer Vorteil von Agalsidase α ist die Herstellung mittels humaner Zelllinie und damit die posttranslationale Modifikation wie im menschlichen Körper. Die Verträglichkeit war jedoch bei beiden Substanzen gut, wenngleich Agalsidase-β nach einer antientzündlichen Prämedikation und deutlich langsamer appliziert wurde. Andererseits weist Agalsidase-β einen höheren Sialysierungsgrad und mehr Mannose-6-Phosphat auf, die wichtig für die Aufnahme über die Plasmamebran und in die Lysosomen sein können [10].

Für Agalsidase α konnte eine signifikante Reduktion der Schmerzen in Analgetikapausen (primärer Endpunkt) gezeigt werden, kritisch ist jedoch anzumerken, dass das Ausgangsniveau der Schmerzen in der Plazebogruppe höher lag [26]. Die Agalsidase-β-Studie beinhaltete Nieren-, Myokard- und Hautbiopsien vor und nach Therapie und zeigte eine weitgehende Reduktion der renovaskulären Gb3- Ablagerungen in der Verumgruppe (primärer Endpunkt). Die Patienten hatten in dieser Studie geringer ausgeprägte Schmerzen und blieben während der Studie auf ihrer analgetischen Medikation. Nach Therapie zeigten sich keine Unterschiede in den Schmerzen zwischen den Gruppen. Mit dieser Studie konnte gezeigt werden, dass mittels rekombinanter α-Galaktosidase A die Gb3-Ablagerungen als dem wesentlichen pathogenetischen Prinzip rückgängig gemacht werden können [9].
In Zusatzuntersuchungen der Agalsidase-α-Studie fanden sich mittels PET und transkranieller Dopplersonographie bei Fabry-Patienten eine zerebrale Hyperperfusion bzw. erhöhte zerebrale Flussgeschwindigkeiten, die sich unter einer Enzymsubstitutionstherapie ebenso besserten wie eine Störung im Stickoxid (NO)- Metabolismus [1, 21, 22]. Dies legt nahe, dass die Substitutionstherapie auch das Gehirn erreicht.
Obwohl noch keine klaren Leitlinien vorliegen, gilt die Enzymsubstitution heute bei allen symptomatischen männlichen und weiblichen Patienten als indiziert [18]. Offene Fragen betreffen jedoch die optimale Dosis, den Therapiebeginn und die Behandlung asymptomatischer Anlageträger, was angesichts fehlender Surrogatparameter, Prognosefaktoren und der Therapiekosten umstritten ist [10, 18]. Die Therapie ist sehr teuer. Langzeitstudien sind erforderlich, um die Wirkung auf wichtige klinische Endpunkte wie terminale Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder Überlebenszeit zu erfassen. Neben den hohen Kosten ist die lebenslange intravenösen Behandlung in relativ kurzen Abständen ein Nachteil der Enzymsubstitution. Andere therapeutische Ansätze zielen auf eine partielle Hemmung der Synthese der Speichersubstanz, eine Steigerung residualer Enzymaktivität oder den direkten chemischen Substratabbau ab [2,7]. Die experimentelle Gentherapie wurde im Mäuse-Modell bei M. Fabry bereits erfolgreich erprobt. Die Erkrankung gilt als interessanter Modellfall, da wichtige Zielzellen gut zugänglich sind, ein niedriges Niveau der Enzymsubstitution zum Therapieerfolg ausreicht und transzelluläre Kooperationseffekte erzielt werden, wobei Zellen, die das Gen aufgenommen haben α-Galaktosidase A produzieren, die von Nachbarzellen mitaufgenommen wird. Vor einer Anwendung beim Menschen sind jedoch noch methodische Hindernisse zu überwinden.

Symptomatische Therapie

Im Vordergrund für den Patienten steht meist der ausgeprägte Schmerz, dessen Behandlung häufig unbefriedigend ist. Individuell wirksame Triggermechanismen müssen vermieden werden. Schmerztagebücher und strukturierte Schmerzskalen sind wichtige Instrumente zur Verlaufsuntersuchung. Eine prophylaktische Therapie erfolgt in erster Linie mit Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin) oder auch Amitryptilin, die die Schmerzkrisen mindern und den Dauerschmerz reduzieren können [15,18]. Nichtsteroidale Antiphlogistika helfen kaum und sollten wegen ihrer Nephrotoxizität nur vorsichtig verwendet werden. Neurotropin und α-Blocker waren in Einzelfällen wirksam. Opiate können in Schmerzkrisen hilfreich sein. Die Schmerzlinderung ist häufig nur mäßig oder nicht dauerhaft.In einer Fallserie (n=93) hatten 77% trotz Antikonvulsiva und Opiaten noch deutliche Schmerzen. Eine komplette Remission wurde nur bei 11% erreicht [15].

Fallbeispiel:
Bei einem unserer Patienten mit M. Fabry entwickelte sich eine Opiatabhängigkeit als besonderes schmerztherapeutisches Problem. Der Patient hatte seit dem 4. Lebensjahr unter starken Schmerzattacken gelitten, die Diagnose war jedoch erst mit 24 Jahren gestellt wurde. Von seiner Umgebung zum Teil als Versager gebrandmarkt, hatte der Patient vor Diagnosestellung einen Schmerzmittelabusus entwickelt. Von psychosomatischer Seite wurde später eine narzisstische Persönlichkeitsstörung diagnostiziert. Verschiedene Antiepileptika erbrachten keinen oder nur einen kurzzeitigen und mäßigen Nutzen. Nicht-Opiat-Analgetika, α- Blocker, Antidepressiva und andere Medikamente waren wirkungslos. Morphium kupierte die Schmerzattacken, wobei der Patient angab, lediglich bei i.v.-Gabe ausreichend rasche Linderung zu verspüren und orale Gaben ablehnte. Der Patient ließ sich unter der Diagnose M. Fabry von verschiedenen Ärzten in immer kürzeren Abständen Morphium i.v. injizieren und entwickelte eine zunehmende Opiatabhängigkeit. Mehrere Versuche einer konsequenten Therapie vorwiegend mit retardierten oralen Opiaten schlugen fehl. Zeitweilig musste der Patient wegen Suizidalität stationär psychiatrisch behandelt werden. Seit 2000 erhält der Patient 14-tägig Agalsidase α, was zu einer Reduktion des Schmerzniveaus, aber nicht zu einem Sistieren der Schmerzattacken führte. Eine Selbstinjektion von Morphium führte zu Sepsis, Endokarditis mit erforderlichem Herzklappenersatz und Hirnabszesen ohne neurologische Residuen.

 

Die Krankengeschichte verdeutlicht, dass auch bei M. Fabry mit seinen organischbedingten Schmerzen die Gefahr einer Opiatabhängigkeit besteht und dass eine enge ärztliche Führung und soweit möglich ein Verzicht auf i.v.-Gaben von Opiaten sinnvoll ist, da das rasche Anfluten nach i.v.-Gabe besonders euphorisierend wirkt und damit suchtauslösend ist.

 

Bei beginnender Niereninsuffizienz, der häufigsten Spätkomplikation, werden zunächst ACE-Hemmer empfohlen [18]. Chronische Hämodialyse und Nierentransplantation sind im weiteren Verlauf oft lebensbewahrende Maßnahmen. Die Transplantatniere mit ihrer normalen α-Galaktosidase-Aktivität bleibt frei von Sphingolipidablagerungen, auf Manifestationen an anderen Organen hat die Transplantation aber kaum einen Einfluss [7]. Bei einem Patienten mit Endstadium-Kardiomyopathie wurde eine Herztransplantation erfolgreich durchgeführt. Bei pulmonaler Symptomatik können Bronchodilatatoren und bei verzögerter Magenentleerung Metoclopramid und andere prokinetische Medikamente hilfreich sein. Kosmetisch störende Angiokeratome können ohne Narbenbildung mittels Laserbehandlung entfernt werden [2]. Zur Thrombose- und Schlaganfallprophylaxe bieten sich Plättchenaggregationshemmer an. Außerdem ist eine gute antihypertensive Therapie wichtig. Der Empfehlung einer oralen Antikoagulation ist angesichts der Blutungsgefahren und der Mikroangiopathie eher skeptisch zu begegnen [7]; sie sollte Patienten mit kardialen Emboliequellen vorbehalten bleiben.

Schlussbemerkung

Der M. Fabry geht mit einer niedrigen Lebensqualität einher, die z.B. der von AIDS- Patienten vergleichbar ist [11]. Die psychosozialen Auswirkungen sind gravierend; mehr als die Hälfte der Männer heiratet nicht, und Arbeitslosigkeit ist häufig. Eine gute psychosoziale Betreuung ist daher wichtig. Die Kontaktaufnahme mit einer Patienteninitiative kann hilfreich sein. Die medizinische Versorgung der Patienten ist häufig schlecht [17].Vor allem aufgrund der jetzt verfügbaren Substitutionstherapie haben sich die therapeutischen Aussichten beim M. Fabry deutlich verbessert. Heute ist es daher wichtig, die Diagnose frühzeitig zu stellen, um eine Therapie einzuleiten und Familienangehörige zu untersuchen, um die Krankheitsanlage zu erkennen und die Krankheitsentwicklung überwachen zu können.

Korrespondierender Autor

Dr.A.J. Grau
Neurologische Klinik,
Städtisches Klinikum Ludwigshafen, Bremserstraße 79,67063 Ludwigshafen E-Mail: graua [at] klilu [punkt] de

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