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Empfehlungen für das Mangement von Patienten mit Morbus Fabry und Nierenbeteiligung Drucken E-Mail

C. Wanner1, F. Breunig1 und R.M. Schaefer2
1Abteilung für Nephrologie, Medizinsche Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg,
2Medizinische Klinik und Poliklinik D, Universitätsklinikum Münster


Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch den Mangel des Enzyms α-Galaktosidase A verursacht wird. Neben kardialen und zerebrovaskulären Komplikationen ist die Nierenbeteiligung eine häufige Manifestationsform und eine wichtige Ursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität der Patienten. Für Erstdiagnostik und Verlaufskontrolle kommen unterschiedliche diagnostische Verfahren zur Abschätzung einer Nierenbeteiligung zum Einsatz. Primäres therapeutisches Ziel ist es, ein Fortschreiten der Nierenerkrankung zu vermeiden.

Eine Enzymersatztherapie ist bei männlichen Patienten praktisch immer indiziert, bei Frauen oder Kindern ist die Indikation im Einzelfall abhängig vom Lebensalter und der Schwere der Manifestation zu stellen. Neben der Enzymersatztherapie ist die Etablierung einer optimalen nephroprotektiven Begleittherapie wichtig. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind bei allen Patienten angezeigt. Für eine optimale Betreuung und Behandlung der Patienten sind der Einsatz und die Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen notwendig. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der bisher begrenzten Erfahrung mit der Enzymersatztherapie sollten Patienten mit Morbus Fabry in einem mit Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung erfahrenen Zentrum vorgestellt werden; die Ergebnisse der Untersuchungen sollten in ein zentrales Register eingegeben werden.

Einleitung

Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte (Xq22.1), lysosomale Speicherkrankheit. Die Erkrankung wird durch eine Mutation im Gen für das Enzym α-Galaktosidase A (Enzymklassifikation EC 3.2.1.22) (α-GAL A) verursacht. Die fehlende Aktivität des lysosomalen Enzyms führt zur Speicherung von neutralen Sphingolipiden, vornehmlich Globotriaosylceramid (GL3), in verschiedenen Organen. Durch Akkumulation von GL3 kommt es zu einer Beteiligung des vaskulären Endothels mit Organbeteiligungen der Niere, des Herzens und des Gehirns (Tab. 1). Infolgedessen ist die Lebenserwartung deutlich herabgesetzt und liegt bei klassisch betroffenen männlichen Patienten ohne spezifische Therapie bei unter 50 Jahren.
Die chronische Nierenerkrankung mit Proteinurie und fortschreitender Einschränkung der Nierenfunktion ist ein Leitsymptom der klassischen Verlaufsform der Fabry-Erkrankung. Vor der allgemeinen Verfügbarkeit einer Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) war die renale Beteiligung bei M. Fabry der entscheidende Faktor der verminderten Lebenserwartung bei männlichen Patienten.

Einen bedeutenden Fortschritt stellt die seit 2001 zur Verfügung stehende Enzymersatztherapie dar. Diese kausale Behandlungsform durch Ersatz des möglicht erstmals als spezifische Therapie eine Behandlung der fortschreitenden Nierenerkrankung.

Ob wohl die Erkrankung einem X-chromosomalen Erbgang folgt, wird zunehmend erkannt, daß viele Frauen nicht nur Überträgerinnen des mutierten Gens sind, sondern auch Beschwerden aufweisen, die im Gegensatz zu den klassisch betroffenen Männern aber meist erst in einem späteren Lebensabschnitt und in ab geschwächter Form auftreten. Frauen entwickeln selten ein Nieren versagen, aber prinzipiell ist der Eintritt ins Dialysestadium oder die Notwendigkeit einer Transplantation bei fortgeschrittener Erkrankung möglich. Bei Frauen häufig beobachtete Krankheitszeichen und Symptome sind Augenveränderungen, Akroparästhesien, eine links ventrikuläre Hypertrophie und zerebrovaskuläre Symptome.

Ziel von laufenden Untersuchungen ist es, die Ursache der fortschreitenden Nierenerkrankung bei M. Fabry zu verstehen und zusätzlich zum Enzymersatz eine optimale Begleittherapie zu etablieren (z.B. antiproteinurische Medikamente und Statine), um so das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen oder ganz auf zu halten. Da hierzu bisher keine kontrollierten Studien vorliegen, beruft man sich auf Erkenntnisse, die bei anderen proteinurischen Nierenerkrankungen wie z.B. bei der diabetischen Nephropathie gewonnen wurden. Ein Screening von Risikopopulationen und eine sorgfältige Stammbaumuntersuchung bei betroffenen Familien sind wichtig, um Patienten möglichst frühzeitig zu identifizieren. Nierenspezialisten (Nephrologen) können hierbei eine zentrale und kritische Rolle in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit M. Fabry spielen. Darüber hinaus werden viele Patienten, die erst sehr spät im Verlauf der Erkrankung diagnostiziert wurden und bei denen eine Enzymersatztherapie begonnen wurde, im weiteren Verlauf durch Nephrologen betreut und behandelt (Tab. 1).

Erfassung der Nierenfunktion bei Patienten mit Fabry Erkrankung

Ein progressiver Verlust der Nierenfunktion, oft verbunden mit einer Proteinurie, ist eine der Hauptmanifestationen des M. Fabry. Wie bei allen anderen Formen der chronischen Nierenerkrankung ist die Bestimmung des Serumkreatinins, besonders in frühen Phasen der Nierenerkrankung, ein wenig sensitiver Parameter zur Abschätzung der Nierenfunktion. Deshalb werden weitere Methoden, wie die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), benötigt um den Schweregrad der Nierenbeteiligung zu erkennen. Die Stadien der chronischen Nierenerkrankung, entsprechend den Empfehlungen der US-amerikanischen National Kidney Foundation [2] (Tab. 2), sind ein sinnvoller Ansatz zur initialen Evaluierung und zur Verlaufsbeurteilung einer Nierenbeteiligung.


Empfehlung 1: Bei jedem Patienten mit M. Fabry sollte initial und im Verlauf die Nierenfunktion untersucht werden, mittels Serumkreatinin, glomerulärer Filtrationsrate (GFR) und Proteinurie (Tab. 2).



Zusätzlich zu den im Rahmen einer allgemeinen, internistischen Abklärung erhobenen Befunden sollten bei Patienten mit M. Fabry als spezifische Parameter der Abschätzung der Nierenfunktion die glomeruläre Filtrationsrate, die Gesamteiweiß-, Albumin- und die Kochsalzausscheidung im 24-Stundenurin bestimmt werden. Mehrere 24- Stundensammelurine wären in dieser Hinsicht ideal, je doch ist dies in der täglichen Praxis meist nicht realisierbar. Als annähernd gleichwertige Parameter wurden die Bestimmung des Eiweiß-/Kreatininverhältnisses im Spontanurin zusammen mit der Abschätzung der GFR nach der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Diseasestudy) vorgeschlagen [2]. Die letzt genannte wird allerdings bei Patienten mit GFR > 60 ml/ min/1,73 m2 nicht empfohlen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sollte die GFR gemessen werden.

Verlaufskontrollen und spezielle Diagnostik bei Fabry-Patienten mit Nierenbeteiligung

Empfehlung 2:

  • Patienten mit einer initialen GFR von mehr als 60 ml/min/1,73 m2 und ohne Proteinurie sollten in jährlichen Abständen nach untersucht werden.
  • Patienten mit mittelgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (Stadium 3, GRF 30 – 9ml/min/1,73 m2) sollten alle 6 Monate eine Verlaufsuntersuchung erhalten.
  • Patienten mit einer Proteinurie > 300 mg/24 h sollten eine antiproteinurische Begleittherapie erhalten und alle 3 Monate unter sucht werden.
  • Ab Stadium 4 (GFR 15 – 29 ml/min/1,73 m2) sollten die Patienten zu mindest alle 3 Monate untersucht und auf eine Nierenersatztherapie vorbereitet werden [40].
  • Das Ziel der Begleittherapie zur Enzymersatztherapie bei proteinurischen Patienten ist es, die Eiweißausscheidung unter 0,5 g/Tag ab zusenken. Die Verlaufsuntersuchungen in kürzeren Abständen dienen der Adaptation der Begleittherapie auf Verträglichkeit und Nebenwirkungen. Die initial und bei Nachuntersuchungen durch zu führende Diagnostik bei Patienten mit M. Fabry ist in Tabelle 3
  • zusammen gefaßt.

Ziel einer Enzymersatztherapie bei Patienten mit M. Fabry und Nierenbeteiligung

Patienten mit M. Fabry weisen eine Vielzahl von Manifestationen auf, die von der Ablagerung von GL-3 abhängig ist. Das primäre Ziel der Enzymersatztherapie bei M. Fabry ist es, die Nierenfunktion zu erhalten, entweder durch eine frühzeitige Beseitigung vorhandener oder durch die Verhinderung neuer GL3-Ablagerungen. Falls schon eine erkennbare Nierenfunktionseinschränkung vorliegt, ist das Ziel eine Stabilisierung der glomerulären Filtrationsrate.

Wann sollte bei Patienten mit M. Fabry und einer Nierenbeteiligung eine Enzymersatztherapie begonnen werden?

Die Indikation zur Einleitung einer Enzymersatztherapie bei Patienten mit multiplen Manifestationen der Fabry-Erkrankung sollte aufgrund des klinischen Gesamtbildes und unter Einbeziehung von Laborparametern gestellt werden.

Empfehlung 3: Jeder Patient mit persistierender Proteinurie (> 300 mg/24 h) sollte eine Enzymersatztherapie erhalten, unabhängig vom Stadium der chronischen Nierenerkrankung.


Indikation zur Nierenpunktion: Sollten sich Zweifel über die Ätiologie der Proteinurie ergeben, ist eine Nierenpunktion indiziert. Da Fabry-Patienten auch andere Formen primärer Nierenerkrankungen aufweisen können, ist eine Nierenbiopsie bei Patienten mit atypischer Manifestation zu empfehlen (z.B. normale Nierenfunktion und nephrotisches Syndrom), oder wenn renale GL3-Ablagerungen nachgewiesen werden sollen, bevor die Indikation zur Enzymersatztherapie gestellt wird.
Optimaler Zeitpunkt für den Therapiebeginn: Die Entscheidung, ob und wann mit einer Enzymersatztherapie begonnen werden sollte, muß bei Jugendlichen und heterozygoten Frauen im Einzelfall erfolgen. In solchen Fällen bedarf auch die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für den Therapiebeginn, der nötigen Behandlungsdauer oder nach einem klinischen Marker zur Beurteilung des Therapieverlaufs der Diskussion. Nach der zeitigem Wissensstand gelten folgende Empfehlungen für die Indikation zur Enzymersatztherapie:

Männer:
Therapie immer indiziert. Auch bei geringer Symptomatik oder wenig aus geprägter Organbeteiligung.
Bei Dialysepflichtigkeit oder nach Nierentransplantation zur Vermeidung weiterer Komplikationen wie Schlaganfall oder Herzinsuffizienz.

Frauen:
Therapieresistente Schmerzen mit nachhaltiger Beeinträchtigung der Lebensqualität.
Aus geprägte belastungsinduzierte Myalgien.
Proteinurie > 300 mg/24 h.
LV-Hypertrophie, Arrhythmien, (diastolische) Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit.
Zerebrovaskuläre Erkrankungen (TIA, Insult), Schwindel mit nach haltiger Beeinträchtigung der Lebensqualität.
Aus geprägte gastrointestinale Beschwerden (Krämpfe, Diarrhöen).
Aus geprägte, histologisch nach gewiesene GL3-Ablagerung in Nieren- oder Herzbiopsie mit Beeinträchtigung der Organfunktion.
Kinder und Jugendliche:
Jungen: Therapie beginn in der zweiten Lebensdekade auch ohne manifeste Symptome oder nachgewiesener Organbeteiligung. Beim Auf treten von Symptomen auch früher.
Mädchen (siehe Frauen): beim Auftreten von Symptomen.

Was ist der unter Enzymersatztherapie zu erwartende Therapieerfolg?

Wie auch bei anderen Formen chronischer Nierenerkrankungen ist es unwahrscheinlich, eine Normalisierung der Nierenfunktion zu erwarten, aber eine Stabilisierung der Nierenfunktion oder eine Progressionsverzögerung sind durch aus realistische Behandlungsziele. Nach den Resultaten der bisher publizierten klinischen Studien kann die zu erwartende Wirkung einer Enzymersatztherapie abgeschätzt werden.

Zwei α-Galaktosidase-A-Präparate stehen zur Enzymersatztherapie des M. Fabry zur Verfügung: genaktivierte humane α-Gal-A (Agalsidase alfa, Replagal, Transkariotic Therapies, Inc., Cambridge, MA, USA) und rekombinante humane α-Gal-A (Agalsidase β, Fabrazyme, Genzyme Corp., Cambridge, MA, USA). In der Europäischen Union sind bei de Präparate zugelassen, in den USA er hielt nur Fabrazyme die Zulassung.

Beide Präparate sind in ihrer Struktur und Glykosylierung ähnlich und weisen vergleichbare spezifische Aktivitäten auf [20].
Auch hinsichtlich der Immunogenität bestehen keine Unterschiede [21]. Unterschiede bestehen in der in Europa zugelassenen Dosierung für die intravenöse Verabreichung: Agalsidase alfa (Replagal) ist für die Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht (KG) zugelassen und Agalsidase-β (Fabrazyme) für 1 mg/kg KG.

Die Ergebnisse der klinischen Studien [4, 6, 21, 33] können wie folgt zusammengefaßt werden:
Agalsidase alfa (Replagal): Eine Phase-I-Studie mit 10 männlichen Patienten zeigte nach einer einzelnen Infusion mit unterschiedlichen Dosierungen von Agalsidase alfa zwischen 0,007 bis 0,1 mg/kg KG eine Reduktion der GL3-Akkumulation in der Leber und im Urin. Eine Dosis-Wirkungsbeziehung konnte bei den gewählten Dosierungen nicht gezeigt werden [33]. In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-II-Studie wurden 26 männliche Fabry-Patienten mit neuropathischen Schmerzen über 22 Wochen mit Agalsidase alfa in der Dosierung von 0,2 mg/kg KG alle 14 Tage behandelt. Bei den 14 Patienten der Verum-Gruppe zeigte sich eine signifikant größere Schmerzreduktion gegenüber den Plazebopatienten [32]. Die Nieren funktion wurde als sekundärer Endpunkt erfaßt. Die mittels Kreatinin- und Inulin-Clearance gemessene Nierenfunktion war bei den mit Agalsidase alfa behandelten Patienten stabil, während sich in der Plazebogruppe ein rascher Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 16,1 ml/min/1,73 m2 in der 24. Woche zeigte. Ein korrespondierender Kreatininanstieg wurde nicht beobachtet. Dieser ungewöhnliche Befund konnte bisher noch nicht interpretiert werden, da ein ähnlich rascher Funktionsverlust bei keiner chronischen Nierenerkrankung bisher beobachtet wurde. Der Verlust der Nierenfunktion würde bei den unbehandelten Patienten hoch gerechnet einem jährlichen GFR-Verlust von 38 ml/min entsprechen, was nicht plausibel erscheint. In den vor Therapiebeginn und nach 24 Wochen durchgeführten Nierenbiopsien konnte keine signifikante Abnahme der renalenen dothelialen GL3-Ablagerungen beobachtet werden.

Eine wichtige Untersuchung zur Wirksamkeit von Agalsidase alfa bei renaler Fabry-Manifestation ist eine doppelblinde, plazebokontrollierte Studie an 80 männlichen Patienten. Als primärer Endpunkt wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion gewählt. Die Auswertung der Ergebnisse nach 6 Monaten Therapie ergab keine Verbesserung der GFR oder eine Verlangsamung der Progression des chronischen Nierenversagens [1].

Agalsidase β (Fabrazyme) Die initiale Dosisfindungsstudie erfolgte an 15männlichen Patienten mit je 5 Infusionen Agalsidase β in Dosierungen von 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg KG alle 48 Stunden [10]. Es zeigte sich ein rascher, dosisabhängiger Abfall der Plasma- und Gewebekonzentrationen von GL3. In der Dosierung von 1 mg/kg KG konnte eine Elimination der endothelialen kapillären GL3-Ablagerungen in der Haut gezeigt werden; 8 von 15 Patienten entwickelten nicht neutralisierende IgG-Antikörper.
Zur klinischen Wirksamkeit bei renaler Fabry-Manifestation wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und plazebokontrol lierte Studie an 58 Patienten (2 Frauen, 56 Männer) durchgeführt. Agalsidase β wurde in einer Dosierung von 1 mg/kg KG alle 2 Wochen über 20 Wochen verabreicht [11]. Der primäre Endpunkt war die Beseitigung der GL3-Ablagerungen aus dem glomerulären kapillären Endothel. Bei 20 von 29 (69%) der mit Agalsidase β behandeltenPatienten konnte eine nahe zu vollständige Auflösung der GL3-Ablagerung in den mikrovaskuären Endothelzellen der Niere und auch des Herzens und der Haut gezeigt werden, während in der Plazebogruppe bei keinem der 29 Patienten ein derartiges Ergebnis beobachtet wurde. Nach Beendigung der Phase-III-Studie, wurden alle Patienten in eine offene Studienverlängerung übernommen und erhielten Agalsidase β in einer Dosierung von 1 mg/kg KG alle 2 Wochen. Nach 6 Monaten dieser “Open-label" Behandlung zeigten alle 22 Patienten, die initial nur Plazebo erhalten hatten, und 20 von 21 Patienten, die initial mit Agalsidase β behandelt worden waren, eine normale oder nahezu normale Histologie des renalen kapillären Endothels [11]. Die infusionsbezogenen Reaktionen bzw. Nebenwirkungen waren milde. Nahezu alle Patienten entwickelten nichtneutralisierende IgG-Antikörper gegenüber Agalsidase β. Die langfristige Wirksamkeit Enzymersatztherapie mit 1 mg/kg KG wurde in einer Verlängerungsstudie über 36 Monaten bestätigt [41].

Im Rahmen der Auswertung dieser Phase-III-Studie wurden mit einer detaillierten histologischen Aufarbeitung die pathologischen Veränderungen nach Beseitigung der renalen GL3-Ablagerungen untersucht [37]. Vor der Behandlung wurden in nahezu allen renalen Zellen (vaskuläres Endothel, glatte Gefäßmuskelzellen, Mesangialzellen, interstitielle Zellen und Epithelzellen) GL3-Ablagerungen nachgewiesen, die besonders ausgeprägt in glomerulären Epithelzellen (Podozyten) und distal-tubulären Epithelzellen waren. Nach 11-monatiger Behandlung mit Agalsidase β wurden eine komplette Elimination von GL3 aus dem vaskulären Endothel und eine weitgehende Elimination aus den Mesangialzellen und den kortikalen interstitiellen Fibroblasten beobachtet. Weniger komplett war die GL3-Clearance in den glatten Muskelzellen der Arteriolen, den kleinen Arterien, den Podozyten und den distalen tubulären Epithelzellen [37]. Vor diesem Hintergrund hat die FDA im April 2003 in den Vereinigten Staaten nur Agalsidase β Fabrazyme) in einer Dosierung von 1 mg/kg KG für die Therapie des M. Fabry zu gelassen. Offene Fragen: Es ist gegenwärtig noch nicht endgültig geklärt, ob es einen so genannten “point of no return” gibt, bei dem eine Enzymersatztherapie die Progression der chronischen Nierenerkrankung bei M. Fabry nicht mehr aufhalten kann, und ob das Eintreten eines terminalen Nierenversagens, das der Dialysebehandlung oder Transplantationbedarf, zu erwarten ist. Es gibt Fallberichte über eine Stabilisierung der Nierenfunktion bei Patienten, bei denen erst bei relativ fortgeschrittener Nierenerkrankung die Diagnose M. Fabry gestellt und eine Therapie begonnen werden konnte. Diese Patienten wurden mit 1 mg/kg KG rh-GAL A behandelt und wurden daneben einer intensiven antihypertensiven und antiproteinurischen Therapie unterzogen [5]. Dieser Therapieansatz folgte dem Leitgedanken, daß eine strenge Blutdruckkontrolle so wie eine konsequente Behandlung einer Hyperlpidämie und Proteinurie essentielle Bestandteile eines modernen Therapieansatzes bei jeglichen Formen chronischer Nierenerkrankungen einer Progression der Niereninsuffzienz vorbeugen können [13, 30].

Optimale Begleittherapie bei der Behandlung der Nierenbeteiligung bei M. Fabry

Klassisch betroffene Männer mit M. Fabry entwickeln meist in der 3. - 4. Lebensdekade eine Azotämie und Proteinurie [3, 6, 7]. Renale GL3-Ablagerungen, eine erhöhte Ausscheidung von GL3 im Urin und tubuläre Funktionsstörungen können hingegen schon in den ersten bei den Lebensdekaden festgestellt werden [34]. Bei Patienten über 50 Jahre ist eine Proteinurie ein praktisch universeller Befund [3, 22]. Die Progression der chronischen Niereninsuffizienz kann vergleichbar rasch wie bei diabetischer Nephropathie ablaufen. Vor der allgemeinen Verfügbarkeit der Nierenersatztherapie war das terminale Nierenversagen in der 5. Lebensdekade die führende Todesursache bei klassisch betroffenen Männern [3, 6, 7].
Der Verlauf der Nierenerkrankung wird eher durch die interstitielle Fibrose und glomeruläre Sklerose beeinflußt und weniger durch das Ausmaß der GL3-Ablagerungen in parietalen und viszeralen glomerulären Epithelzellen. Die GL3-Ablagerungen in Podozyten repräsentieren eine lebenslange Akku - mulation und wurden in glomerulären Epithelzellen bereits im 2. Trimester bei einem hemizygoten Föten beobachtet [39]. Epitheliale Ablagerungen, die nur mit einer geringen Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wurden bei heterozygoten Frauen [12, 23, 31], in der Niere eines heterozygoten Spenders in einem gesunden Empfänger 20 Jahre nach Transplantation [15], bei einem hemizygoten Mann mit begleiten der IgA-Nephritis [18] und bei einem 23-jährigen Mann mit einer Proteinurie von 230 mg/Tag gefunden [24]. Während das Ausmaß der Proteinurie als ein bedeuten des prognostisches Zeichen angesehen wird und direkt zur Progression der Nierenerkrankung beitragen kann, konnten GL3-Ablagerungen in Podozyten mit der Schwere der Proteinurie oder mit der Progressionsrate der Nierenbeteiligung bisher nicht direkt in Verbindung gebracht werden.

M. Fabry ist eine Speicherkrankheit, die unter anderem zur Schädigung des vaskulären Apparates führt. Therapieprinzipien zur Vermeidung von Gefäßschäden und zur Nephroprotektion werden derzeit vordringlich empfohlen, auch wenn es sich um Expertenempfehlungen handelt, die gesicherte Ergebnisse von chronischen Nierenerkrankungen auf Fabry-Patienten übertragen. Vor dem Hintergrund, daß der Evidenzgrad bei seltenen Erkrankungen nicht mit identischer Gewichtungbewertet werden kann, sollten die in Tabelle 4 auf geführten Strategien auch bei Patienten mit M. Fabry zum Einsatz kommen.
Besondere Aufmerksamkeit sollte der Blutdruckeinstellung und der Behandlung eventuell vorhandener Fettstoffwechselstörungen sowie der Proteinurie entgegen gebracht werden, denn sie sind wichtige Aspekte in der Behandlung chronischer Nierenerkrankungen jeglicher Art [13, 30]. Eine Hemmung des Reninangiotensin aldosteron systems (RAAS, ACE-Hemmer und Angiotensin-2-Rezeptorblocker) ist von zentraler Bedeutung in der Behandlung aller Formen von proteinurischen Erkrankungen. Die konsequente Anwendung dieser Medikamente in Verbindung mit dem Einsatz der Enzymersatztherapie ist bei M. Fabry bisher noch nicht ausreichend erfolgt. Ein Problem bei der Durchführung dieses Therapieansatzes sind der häufig relativ niedrige Blutdruck und die verminderte Belastungstoleranz besonders bei männlichen Fabry-Patienten; diese hämodynamischen Dysfunktionen können eine Beteiligung des autonomen Nervensystems und eine Störung der Autoregulation widerspiegeln, die bei Fabry-Patienten beschrieben wurde [16, 17, 35]. Die Begleittherapie zur Blockade des RAAS soll aber bei M. Fabry nicht primär der Senkung des Blutdrucks auf einen vorbestimmten Zielwert dienen, sondern der Stabilisierung der Nierenfunktion und der Reduktion der Proteinurie auf ein absolutes Minimum.
Für die Begleittherapie gelten ansonsten folgen de Empfehlungen:
β-Blocker sollten aufgrund der häufigen AV-Überleitungsstörungen vermieden werden.
Amiodaron (Cordarex) sollte wegen lysosomaler Wechselwirkung mit α-Gal A nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden.
Bei leichten Schmerzen können ASS oder Paracetamol gegeben werden.
Nicht steroidale Antirheumatika sollten wegen der potentiellen Nephrotoxizität vermieden werden.
Schmerzkrisen sind, wenn überhaupt, nur mit Opiaten zu durchbrechen.
Bei chronischen Schmerzen sollte die Einleitung einer Dauertherapie mit Gabapentin, Carbamazepin oder Theophyllin erwogen werden.
Bei zerebrovaskulären Symptomen oder Herzrhythmusstörungen kann eine Therapie mit ASS oder Clopidogrel bzw. eine dauerhafte Antikoagulation mit Phenprocoumon indiziert sein.
Der Nutzen einer prophylaktischen ASS- oder Statindauertherapie ist derzeit noch nicht gesichert.
Eine zusammenfassende Darstellung von empfohlenen Interventionen und therapeutischen Zielen dieser Maßnahmen findet sich in Tabelle 4.

Empfehlungen zur Behandlung von Komplikationen

Falls Enzymersatztherapie und eine optimale Begleittherapie ein Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht verhindern können, ist eine rechtzeitige Vorbereitung der Patienten auf eine Nierenersatztherapie notwendig. Frühere Befunde unterstreichen die Durchführbarkeit einer Nierentransplantation als praktisches Verfahren zur Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz bei Fabry-Patienten und zeigen die Vorteile im Vergleich zu Patienten, die an der Dialyse verbleiben [8, 9].

Fabry-Patienten und Dialyse: Daten aus dem ERA-EDTA Registry zeigen ein reduziertes Überleben von Fabry-Patienten an der Dialyse [38]. Kürzlich haben Thadani und Kollegen [36] den klinischen Verlauf von dialysepflichtigen Fabry-Patienten untersucht. Nach Durchsicht des US Renal Data Systems konnten 42 Patienten, die zwischen April 1995 und Juli 1998 mit einer Dialysebehandlung begonnen hatten, im Detail untersucht werden. Um das Überleben in einem größeren Kollektiv zu definieren, wurden weitere 95 Patienten, die zwischen 1985 und 1993 mit der Dialyse begonnen hatten, untersucht. Als Vergleichskollektiv wurden Patienten mit und ohne Diabetes, vergleichbar nach Alter, Geschlecht, Jahren an der Dialyse und nach dem Verfahren der Nierenersatztherapie, untersucht. Ob wohl die Studie eine sorgfältig geplante Fall-Kontroll-Studie war, kam es zu einer Unterschätzung der Prävalenz der Fabry-Erkrankung in der US-Dialyse-Population [36].
Das mittlere Alter der Fabry-Patienten bei Dialysebeginn war 42 Jahre, 83% waren weißer und 10% afrikanischer Abstammung. Obwohl die Erkrankung X-chromosomal vererbt wird, waren 12% der Patienten weiblich. Die kumulative Drei-Jahres-Überlebensrate der Fabry-Patienten war im Vergleich zu nichtdiabetischen Kontrollpatienten nicht signifikant niedriger. In der größeren Gruppe, die zwischen 1985 und 1993 mit der Dialyse begonnen hatte, war das Drei-Jahres-Überleben mit 63% schlechter als bei dem Vergleichskollektiv ohne Diabetes (74%) aber signifikant besser als in der diabetischen Vergleichsgruppe (53%).
Dialysepflichtige Fabry-Patienten können die Enzymersatztherapie während der Hämodialysebehandlung erhalten. Eine pharmakokinetische Studie von Schaefer und Mitarbeitern [19] konnte belegen, daß die meßbare eine zeitgleich durchgeführte Routinedialysebehandlung beeinflußt wird.
Transplantation: Die Nierentransplantation scheint bei M. Fabry zu einer Verbesserung einzelner Symptome wie Schmerzen und Fieber zu führen und hinsichtlich der Gesamtprognose generell von Vorteil zu sein. Die Schweißproduktion nimmt zu. Diese Effekte sind wahrscheinlich auf eine verbesserte GL3-Clearance durch eine produktion der TX-Niere zurück zu führen [26]. Transplantierte Patienten mit Fabry-Erkrankung haben hinsichtlich Patienten- und Organ überleben einen mindestens eben so guten Verlauf wie transplantierte Patienten mit anderen Grunderkrankungen [25, 26, 28, 38]. Ohne Zweifel akkumuliert GL3 mit der Zeit auch in den gesunden transplantierten Organen [27, 28]. Diese Ablagerungen scheinen aber über die – im Vergleich zum gesamten Krankheitsverlauf – relativ kurze Lebenserwartung einer transplantierten Niere nicht zu einer Beeinträchtigung der Organfunktion zu führen [14, 42]. Eine Lebendspende ist prinzipiell möglich, heterozygote Frauen scheiden als Organspender allerdings aus [29, 42].

Multidisziplinäre Behandlungszentren und Patientenregister

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sollten zur optimalen Nutzung der Ressourcen Patienten mit Fabry-Erkrankung in dafür ausgewiesenen multidisziplinären Zentren mit entsprechen der Erfahrung vorgestellt werden. Hier können eine klare Indikationsstellung zur Notwendigkeit einer Ezymersatztherapie und die Etablierung einer optimalen Begleittherapie erfolgen. Zusätzliche Hilfestellungen werden im Rahmen einer psychosozialen Betreuung gegeben. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Durchführung der regelmäßigen Verlaufsuntersuchungen, die bei allen Patienten, unabhängig ob eine Enzymersatztherapie erfolgt oder nicht, angezeigt ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollten in einem zentralen Register gesammelt und ausgewertet werden, um weitere Erkenntnisse über die klinische Wirksamkeit der Enzymersatztherapie und den natürlichen Verlauf der Erkrankung zu erhalten.

Zusammenfassung

Der M. Fabry präsentiert sich als eine häufig verkannte und erst spät diagnostizierte Multisystemerkrankung. Für eine optimale Betreuung und Behandlung der Patienten sind der Einsatz und die Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen notwendig. Die seit 2001 klinisch verfügbare Enzymersatztherapie bietet hier bei erstmals die Möglichkeit eines spezifischen therapeutischen Ansatzes. Die Indikaton zum Einsatz dieser Therapie hängt vor allem vom Geschlecht der Betroffenen und den jeweiligen Krankheitsmanifestationen ab.
Die Etablierung einer optimalen Begleittherapie ist wahrscheinlich ebenso von zentraler Bedeutung. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der bisher begrenzten Erfahrung mit der Enzymersatztherapie sollten Patienten mit M. Fabry in einem mit Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung erfahrenen Zentrum mitbetreut werden.

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Prof. Dr. med. C. Wanner
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Abteilung für Nephrologie Universitätsklinik
Würzburg, Josef-Schneider-Straße 2
D-97080 Würzburg

 
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